На берегу реки Душанбинки ещё в III, возможно IV веках до н. э. появился крупный античный город кушанского времени. Находки античной керамики свидетельствуют о том, что за городскими стенами существовали сельские поселения шахракхо (городки). Первое письменное упоминание о кишлаке Душанбе встречается в конце 1676 года. Он возник на перекрёстке дорог, по понедельникам здесь организовывался крупный базар, отчего произошло название (душанбе на таджикском — понедельник). В кишлаке насчитывалось более 500 дворов и проживало примерно 8000 человек. В 1826 году нынешняя столица Таджикистана называлась Душанбе-Курган. Первая карта с указанием города Душанбе составлена в 1875 году. Тогда город представлял собой крепость на обрывистом берегу, с 10 тыс. жителей. Кварталы города делились как по профессиональной принадлежности мастеров, так и по национальным общинам. Центрами общественной жизни были караван-сараи. В 14 квартальных мечетях находились мактабы, в городе было 2 медресе. До 1917 года район будущего города находился в Восточной Бухаре. В 1920 году бежавший от большевиков последний эмир Бухары, основал в Душанбе свою резиденцию, но в феврале следующего года был изгнан наступавшими частями Красной Армии. В начале 1922 года город был взят войсками басмачей под предводительством Энвара-Паши, но 14 июля 1922 года снова перешёл под власть большевиков и был провозглашён столицей Таджикской Автономной Советской Социалистической Республики, которая в 1929 году была преобразована в Таджикскую ССР. В 1924 — 1929 годах город официально назывался по-русски Дюшамбе. 16 октября 1929 года переименован в Сталинабад в честь И. В. Сталина. В 1961 году городу возвращено историческое название Душанбе.

В 1929 году была проведена первая железная дорога, соединившая город с Ташкентом и со столицей СССР Москвой. Это дало толчок к развитию в городе текстильной, электро- и пищевой промышленности, а также машиностроения. В феврале 1990 года в Душанбе произошли массовые беспорядки, вызванные недовольством существующей властью, которым потом придали межнациональную окраску те же силы, что и в Сумгаите и Фергане.