В начале второго тысячелетия нашей эры на территории штата была развита так называемая «индейская миссисипская культура». Название Миссисиппи восходит к индейскому "Великая Река". Первыми европейцами, обследовавшими регион, были испанцы, прибывшие сюда в 1540 году в составе экспедиции Эрнандо де Сото.
Территория Миссисипи была принята в состав США в качестве двадцатого штата 10 декабря 1817 года. Официальное прозвище — «Штат магнолии» (англ. Magnolia State), неофициальное — «Штат гостеприимства».